top
请输入关键字
OA
您现在的位置:
正文
新药的故事——奥巴捷
2020-07-07
                                     

文字信息来源:《新药的故事2

                                                

                   

                                                           天才大提琴家的最后一躬——多发性硬化,大脑神经髓鞘破损和剥落

                                                                    不该中断的琴弦

       因为患有多发性硬化,天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾28岁便不得不离开舞台,42岁溘然辞世,她的故事被改编成电影《她比烟花还寂寞》(Hilary and Jackie)。

    多发性硬化是一种因自身免疫系统病变引起的大脑神经髓鞘的破损和剥落,患者表现出多种神经性疾病的症状,如肢体麻木、肌肉痉挛和抽搐等。因为患者人群中20~40岁年轻女性的人数远高于男性,所以它又被称为“美女病”。小分子口服药物奥巴捷(Aubagio)于2012年获得FDA批准,2013年获得欧盟批准,它通过对患者免疫系统的调控,延缓和组织神经髓鞘的进一步衰变。

    1973211日,伦敦泰晤士河畔的皇家节日音乐厅座无虚席,在著名指挥家祖宾.梅塔的指挥下,新爱乐乐团正在演出埃尔加的《E小调大提琴协奏曲》,独奏演员是英国大提琴家杰奎琳.杜普蕾。

    杰奎琳·杜普蕾倾注心血所演奏的《E小调大提琴协奏曲》表现出令人陶醉的轻柔,诙谐曲中反复出现的快速音符时保持着均匀的节奏,她的技巧几乎是完美无缺的。然而这天晚上,挑剔的音乐评论人注意到一些细微的变化,杜普蕾的行弓似乎不再像先前那么收放自如,力度的把控略显生硬;她的触弦也不再似往日那样精准娴熟,流畅的滑动略微有些滞涩;神情似乎不再如过去那般忘我投入,凝重的面色略显痛楚......

    这是杜普蕾在音乐舞台上的最后一躬,那一年她才28岁。

    在这场音乐会之前,杜普蕾已经感觉到自己对肢体的控制出现了异常。这是一些常人难以发觉的细微变化,但是对于一个每天花很多时间行弓揉弦,靠拉琴过日子的演奏家来说,手指敏感度的细微变化时不可能被忽略的。据杜普蕾后来回忆,那时她发现自己“手指的敏感度正在逐步丧失,甚至感觉不出琴弓的分量,最后连打开琴盒都很困难了”。

    1987年,天才杜普蕾的生命犹如夜空中的烟花,在短暂绚丽的绽放之后,永远消失了。她令人扼腕的故事后来被改编成电影《她比烟花还寂寞》,于1999年获奥斯卡、金球奖等10项电影奖提名。

                                    

    夺走这位天才大提琴家生命的恶疾正是被称为“美女病”的多发性硬化(Multiple Sclerosis, 简称“MS”)

    多发性硬化不是遗传性疾病,但是,有性别、人种和生活环境上的差异。研究人员发现,悲伤多度会增加多发性硬化的风险。悲伤的心情对大脑有伤害,保持良好和乐观的情绪有利于脑健康。

    随着诊疗水平的提高,越来越多的神经性疾病患者被确诊为多发性硬化,患者的临床表现包括很多典型症状,比如肢体(尤其是手臂和腿脚)麻木。多发性硬化的其他症状还包括(但是不限于)视力退化、长期疲劳、大小便失禁、记忆力衰退、性功能丧失,等等。

    多发性硬化会给患者带来诸多不便和痛苦,生活质量会受到严重影响。接近半数的患者在被确诊后认为自己前景黯淡,疾病对他们的职业生涯打击巨大,他们甚至不能保持正常的工作能力;超过半数的患者会因此感到孤独,以至于长期受到抑郁症或焦虑症的困扰;三分之一左右的患者会对周围的人隐瞒病情,怕病情给亲友带来负面影响,或受到歧视与其他不公的待遇。与此同时,半数患者的家属认为外界很难理解照顾多发性硬化患者所需的经历和付出。

 

                                               多发性硬化的百年历史

    多发性硬化是法国神经科医生让—马丁·沙可(Jean-Marin Charcot)在1868年首次提出的。在他之前,已经有病理解剖专家注意到了一些神经性疾病患者的神经髓鞘(myelin sheath)遭到了严重破坏,但是没有把它看成一种独立的疾病。沙可总结了这些病理解剖的结果,结合自己在这个领域里多年的临床实践,认为这种病症应该被列为一种新的疾病,把它称为“硬化斑块”,特指神经纤维上的硬化斑块,所以这种疾病准确的中文翻译应该是“多发性髓鞘损伤”。当时科学家对大脑的研究才刚刚开始,人体的免疫系统也没有被发现,所以对多发性硬化的人事停留在病理解剖的形态学层面,治疗手段更是不着边际,比如沙可就给他的患者注射过金和银(离子),因为它们似乎对其他某种神经性疾病有点效果。在其后的150多年里,随着脑接受的信息和发出的指令都是通过电信号传播的。与此同时,科学研究也逐步揭示了那一层包裹在神经纤维外面的髓鞘的结构与功能,发现了神经髓鞘对于神经传到的重要作用。

医学界对多发性硬化的认识也在不断深入,对它的致病机理也有了很多新的了解。开始,大家以为是外来的有害物质(毒素、细菌、病毒等)造成的神经髓鞘病变,但是找来找去也没有发现“入侵者”。后来,人体的免疫系统被发现了,有的科学家就开始怀疑有没有可能是除了“家贼”(内源性的有害物质)。果然,1935年的动物实验证实了对免疫细胞的扰动能引起非常类似于多发性硬化的症状。1947年,哥伦比亚大学的研究人员首次从多发性硬化患者的脊髓液里提取出了异常的免疫蛋白,将免疫系统跟多发性硬化联系了起来,而这种异常的免疫蛋白就成了确诊多发性硬化最重要的生物标记物。

后来,各种新型的无创影像学技术,尤其是20世纪80年代磁共振造影技术的发明,使得科学家在临床症状出现之前就可以检测到神经髓鞘的早期病变,多发性硬化早期诊断有了突破性进展。

                             

                                            神经纤维的“绝缘层”被破坏

我们的大脑就好像是一台非常非常复杂的精密仪器。

在这台精密仪器内部,有很多电线。脑科学家的研究发现,大脑里有很多类似“电线”的东西,被称为“神经纤维”(nerve fiber)。像普通电线医养,这些神经纤维也是用来传输电信号的。它们把我们的感官从外界接收到的信息,以电信号的方式传输到大脑,经过大脑的分析和处理后,再发出指令,同样以电信号的方式,通过神经纤维发送的身体的各个部位,智慧和控制着我们的一举一动,哪怕是及其细微的举动。

                                        

                                          赛诺菲制药奥巴捷带来的希望

 1993年,第一个针对多发性硬化本身(而不是症状)的新型注射生物药上市,临床研究显示它能够延缓和组织神经髓鞘的进一步衰变,从而缓解多发性硬化。在之后的十几年里,更方便的小分子口服药物也研发成功了,其中就包括赛诺菲制药的奥巴捷。

奥巴捷作为免疫系统“调节剂”,当免疫细胞出现“自身反应活性”对自体组织(如神经髓鞘)造成损害时,这些免疫细胞的扩增就会加快,因此对扩增所需要的某些化学物质【如嘧啶】的需求也会随之增加。奥巴捷是嘧啶生物合成的阻断剂,通过抑制双氧乳清酸(合成嘧啶的前体)脱氧酶降低中枢神经系统嘧啶的贮存,进而减缓自反应活性免疫细胞的扩增,阻止它们对神经髓鞘的损害。

尽管多发性硬化还不能被治愈,但是,革命性药物的出现和使用将使多发性硬化患者走出阴影,过上有尊严的生活。

                                                                                                                                                                                            201712月 梁贵柏 初稿于上海

                                                                                            201911月修改稿于新泽西

                                                                                                   《新药的故事2

                                                                                                       译林出版社



from clipboard